Estas empresas de edición genética pretenden resolver uno de los mayores problemas de CRISPR: así podrían revolucionar la biotecnología en 2022

Una nueva generación de empresas biotecnológicas busca mejorar la tecnología CRISPR o desarrollar nuevas técnicas de edición genética, y 2022 puede ser un año crucial para demostrar su eficacia.

A pesar de su asombroso potencial, los límites de CRISPR se han hecho más evidentes en los últimos años. Sólo puede aplicarse en lugares concretos del cuerpo, y la falta de precisión puede provocar efectos secundarios inesperados. Para mejorar esta tecnología, las startups están desarrollando formas de editar el código genético con más precisión que CRISPR. Otras están trabajando en editores de menor tamaño, con la esperanza de que esto permita a CRISPR llegar a más lugares del cuerpo y tratar más enfermedades.

Estas empresas, la mayoría de ellas de capital privado y fundadas en los últimos años, han convencido a los inversores para que apuesten cientos de millones en el desarrollo de sistemas de edición mejores que CRISPR. Estas empresas se presentan como la nueva generación de tecnología de edición genética, pero tienen que demostrar a los inversores que aportan algo que no puedan ofrecer las empresas originales de CRISPR.

"Cada año de aquí en adelante será cada vez más importante", explica Benjamin Oakes, el CEO de Scribe Therapeutics. "La era de CRISPR acaba de empezar".

Muchas startups buscan mejorar el sistema CRISPR original

CRISPR saltó a la fama hace casi una década, cuando se publicó en Science, en 2012, la investigación sobre edición de genes ganadora del Premio Nobel. El descubrimiento ha creado un cúmulo de empresas de biotecnología: ahora existen docenas de startups de edición genética, que emplean a cientos de científicos y han levantado miles de millones de dólares.

Los científicos ya estaban trabajando en formas de editar genes antes del descubrimiento de 2012, pero CRISPR hizo increíblemente fácil hacer ediciones precisas en el ADN. El CRISPR, que se encuentra en el sistema inmunitario de las bacterias, puede corregir "errores" en nuestro código genético. Ahora hay medicamentos basados en CRISPR en ensayos clínicos que han mostrado resultados iniciales alentadores, y en 2022 entrarán otros nuevos a los laboratorios para los ensayos clínicos.

Sin embargo, al mismo tiempo que los investigadores han convertido la tecnología CRISPR en una herramienta de edición genética, también se han topado con sus limitaciones, que deben ser superadas para que la edición de genes pueda tratar más enfermedades. Uno de los principales problemas —y la génesis de muchas de estas nuevas startups— se reduce a una palabra: entrega.

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El descubrimiento inicial de 2012 utilizaba una enzima llamada Cas9, una proteína que corta el ADN. Aunque esa fue la primera enzima de este tipo en ser descubierta y adaptada para este propósito, una serie de startups confían en que pueden hacerlo mejor, incluyendo Mammoth Biosciences, Metagenomi, Scribe y Arbor Biotechnologies. 

"El sistema inmunitario de las bacterias no es un bisturí para editar el genoma", afirma Oakes. 

El tamaño de Cas9 es tan grande que resulta más difícil de encapsular y, en última instancia, de introducir en las células, lo que puede dificultar el tratamiento de ciertas enfermedades. Trevor Martin, CEO de Mammoth, compara la construcción de una tecnología de edición genética con el llenado de un camión con remolque: el espacio es muy valioso, y la enzima Cas9 ocupa mucho espacio.

"El espacio es limitado", apunta Martin.

Enzimas más pequeñas y precisas podrían facilitar la edición de genes

Empresas como Mammoth, Scribe y Arbor están combinando la biología y la ingeniería para desarrollar otras enzimas.

La mayoría de estas nuevas enzimas son más pequeñas. Mammoth, por ejemplo, ha desarrollado una que tiene aproximadamente un cuarto del tamaño de Cas9. La principal enzima de Scribe, CasX, también es más pequeña y más eficiente a la hora de realizar modificaciones, explica Oakes. Este grupo de empresas suele buscar nuevas enzimas en la naturaleza y luego las manipula en el laboratorio, con el objetivo de crear una mejor herramienta para la edición.

Confían en que estos nuevos editores puedan resultar mejores que Cas9 y, en definitiva, se utilicen para desarrollar mejores tratamientos para una amplia variedad de enfermedades.

Estas biotecnologías ya han firmado acuerdos de colaboración que demuestran sus grandes ambiciones. Biogen firmó un acuerdo con Scribe para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig. Vertex Pharmaceuticals y Arbor están trabajando en la diabetes de tipo 1 y otras enfermedades.

Moderna, fabricante de la vacuna contra el COVID-19, es otra gran biotecnológica convencida de que hay margen de mejora. En su primera incursión en la edición de genes, Moderna se ha asociado con Metagenomi para desarrollar competidores de Cas9.

"Es una buena nucleasa. No decimos que no lo sea", afirma Eric Huang, director científico de Moderna Genomics, sobre Cas9. "Pero siempre puede ser mejor".

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Arbor, en Cambridge, Massachusetts, fue fundada en 2016 y recientemente cerró una ronda de Serie B de 215 millones de dólares. Está desarrollando 7 editores para alcanzar más objetivos que Cas9, dice David Cheng, director de tecnología de la empresa biotecnológica.

"Hemos tenido mucho éxito en el descubrimiento de un gran número de nuevas capacidades de edición genética de próxima generación que realmente van más allá de lo que Cas9 es capaz de hacer", afirma Cheng.

A pesar de los progresos realizados, todo este trabajo se encuentra todavía en fase preclínica. Un reto clave en los próximos años puede ser demostrar que esta tecnología funciona bien en los pacientes, no sólo en las mesas de laboratorio.

"Editar células en una placa de laboratorio es algo insignificante", afirma David Altshuler, director científico de la empresa biotecnológica Vertex Pharmaceuticals, valorada en 53.000 millones de dólares. "Editar células en el cuerpo es algo muy complejo".

Superar el problema de la administración puede ser fundamental para ampliar el alcance de la edición genética

Más allá de la búsqueda de mejores enzimas, el campo también está luchando con la forma de administrar CRISPR dentro del cuerpo.

Los tratamientos más avanzados basados en CRISPR se basan en la realización de ediciones fuera del cuerpo. Para ello es necesario extraer células de los pacientes en un proceso largo y a veces doloroso, editarlas en un laboratorio y reinfundirlas en el cuerpo. Este proceso suele requerir altas dosis de quimioterapia o radiación. 

Intellia Therapeutics y Regeneron Pharmaceuticals presentaron en 2021 los primeros datos sobre un tratamiento CRISPR administrado en el interior del organismo. Ese fármaco se administraba mediante ARN mensajero, un código genético que indica a las células que construyan determinadas proteínas. El ARNm está envuelto en una bola microscópica de grasa llamada nanopartícula lipídica, que se desliza dentro de las células para entregar la mercancía.

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Incluso con este avance, las nanopartículas lipídicas tienen sus propias limitaciones. Son más eficaces en el hígado, lo que limita el número de enfermedades que pueden tratar.

Para llegar a otros órganos y, por tanto, a otras enfermedades, los científicos están investigando nuevas tecnologías de administración. Por ejemplo, la biotecnología de edición genética Beam Therapeutics compró a principios de este año Guide Therapeutics, una biotecnológica que investigaba cómo diseñar nanopartículas lipídicas que llegaran a otras zonas del cuerpo distintas del hígado. ReCode Therapeutics es otra startup que trabaja en nuevas ideas de administración con nanopartículas.

Otras startups esperan ir más allá de CRISPR y crear nuevas herramientas de edición

Otras empresas están desarrollando nuevos sistemas de edición genética que esperan sean mucho más precisos, y potencialmente más seguros, que CRISPR.

Beam y Verve Therapeutics lideran el espacio de la edición de bases, una tecnología que retoca letras individuales del código genético. Prime Medicine se presentó oficialmente en julio con una financiación de más de 300 millones de dólares para desarrollar la edición de calidad (prime editing), una herramienta de edición de nueva generación que puede insertar o eliminar pequeños tramos de código genético.

Tanto la edición de base como la de calidad realizan cambios en el código genético sin necesidad de romper las cadenas de ADN. El sistema CRISPR original necesitaba hacer estos cortes, denominados roturas de doble cadena, lo que algunos expertos temían que pudiera dar lugar a problemas de seguridad.

Estas nuevas tecnologías también prometen ser más precisas. Tanto la edición de base como la de calidad pueden realizar cambios en una sola letra del código genético, un nivel de especificidad fuera del alcance de la tecnología CRISPR tradicional. La diferencia entre las dos tecnologías es sutil: la edición de base es típicamente más eficiente, mientras que la edición de calidad es más flexible y precisa, explicó David Liu, fundador científico de Beam, a STATen 2019. 

Tessera Therapeutics, una startup fundada en 2018 que levantó 230 millones de dólares en 2021, quiere no solo editar, sino también escribir genes. El CEO Geoffrey von Maltzahn afirma que el campo se centra principalmente en eliminar genes problemáticos. Pero eso solo ayudaría a ciertas enfermedades causadas por un gen problemático. El futuro de la edición requeriría poder escribir tramos cortos o más largos de ADN, señala von Maltzahn. 

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Otras empresas se alejan aún más de CRISPR, con la esperanza de controlar la expresión de los genes sin editar el ADN. El campo de la edición epigenética pretende desarrollar medicamentos que activen o silencien genes modificando pequeños grupos químicos llamados marcadores de metilo que están unidos al ADN. Esto podría desactivar un gen problemático sin cortar el ADN y los riesgos asociados.

A pesar de todo el potencial que tienen estos nuevos enfoques, la mayoría de estas empresas están todavía en sus inicios. El camino para convertir las nuevas ideas en medicamentos reales para los pacientes es un largo sendero plagado de fracasos. 

Mientras esta nueva hornada de empresas empieza a hacer pruebas con células o animales en 2022, la tecnología CRISPR tradicional sigue avanzando, con una amplia gama de estudios en curso en humanos que producirán una avalancha de resultados en 2022.