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Investigadores de Stanford empiezan a descifrar cómo funciona la ketamina contra la depresión

Stanford researchers are figuring out how ketamine fights depression — and why the drug has been called 'the most important discovery in half a century'
Daiana Lorenz/Youtube
  • Un nuevo estudio de la Universidad de Stanford arroja más luz sobre cómo funciona la ketamina en el cerebro para aliviar la depresión.
  • La investigación sugiere que el fármaco no sólo afecta a una red de interruptores llamada sistema glutamatérgico, sino que también afecta al sistema de opiáceos, el mismo que se activa con analgésicos opiáceos.
  • El descubrimiento podría tener grandes implicaciones respecto a los planes que existen para convertir la ketamina en el próximo gran antidepresivo.

La habilidad única de la ketamina para frentar los síntomas de la depresión ha mejorado la reputación de esta sustancia en los últimos meses. Ya no se considera el compuesto únicamente como una droga, sino que se ha convertido en el foco de las investigaciones para conseguir una nueva clase de antidepresivos que podrían producir el primer nuevo fármaco contra la depresión en más de 30 años.

Pero aún no está claro cómo la ketamina bloquea los síntomas de la depresión. Durante años, los investigadores han creído que funcionaba actuando sobre una red de receptores cerebrales llamados sistema glutamatérgico, al que otros antidepresivos muy comunes no afectan.

Pero un nuevo estudio sugiere que la ketamina también influye en el sistema de opiáceos del cerebro, el mismo sobre el que actúan los analgésicos opiáceos.

Esto podría tener implicaciones para los planes de convertir esta droga en un medicamento. Compañías farmacéuticas como Allergan, Johnson&Johnson y otro fabricante de medicamentos con sede en San Francisco llamado VistaGen están investigando la ketamina porque podría ser el origen del próximo antidepresivo de éxito.

"Cuando decimos que estamos ante una nueva generación de medicamentos, lo decimos en serio. Este fármaco es muy diferente de todos los otros antidepresivos que han sido aprobados hasta ahora", aseguraba el CEO de VistaGen, Shawn Singh, a Business Insider en mayo.

La nueva investigación, que se publicó el martes en el American Journal of Psychiatry, y que ha sido financiado por los INH de EE.UU. (National Institutes of Health), es la primera que arroja luz sobre cómo la ketamina afecta al cerebro.

Alan Schatzberg, coautor del artículo y profesor de psiquiatría en Stanford, apunta a Business Insider EE.UU. que espera que los fabricantes de medicamentos puedan usar el descubrimiento de su equipo para agilizar su trabajo y evitar errores en los que se ha caído con otros posibles fármacos antidepresivos.

"Antes de realizar el estudio, tenía algunas dudas sobre el uso de la ketamina para tratar la depresión", asegura Schatzberg. "Ahora he visto cómo trabaja, pero también he visto que no funciona como se pensaba".

Cómo se diferencia la ketamina de los fármacos antidepresivos

Stanford researchers are figuring out how ketamine fights depression — and why the drug has been called 'the most important discovery in half a century'
Shutterstock

La mayoría de los antidepresivos existentes, desde Abilify hasta Zoloft, funcionan "taponando" los lugares donde nuestro cerebro absorbe serotonina, una sustancia neurotransmisora que juega un papel clave en nuestro estado de ánimo. El resultado es que hay más serotonina "libre" y, en algunas personas, eso alivia los síntomas depresivos.

Pero esos efectos no ocurren en todos los que prueban esos antidepresivos. De hecho, hasta el 80% de las personas que prueban antidepresivos no consiguen resultados. Además, los medicamentos tardan de cuatro a seis semanas en hacer efecto. Por eso, la depresión sigue siendo una de las principales causas de muerte en el mundo.

La ketamina, por otro lado, afecta a los "interruptores" del cerebro llamados receptores NMDA, que forman parte del sistema glutamatérgico. Al igual que los receptores de serotonina, los de NMDA juegan un papel importante en nuestro estado de ánimo y ayudan a mantener nuestras emociones bajo control. Pero los receptores NMDA también mantienen las sinapsis de nuestro cerebro ─son las "ramas" que conectan nuestros pensamientos─ flexibles y resistentes.

La depresión parece provocar que esas "ramas" sinápticas se marchiten y en algunos casos incluso mueran. Los científicos creen que los medicamentos antidepresivos les ayudan por medio de la serotonina. La ketamina, por el contrario, proporciona ayuda directamente taponando los receptores NMDA como un corcho y cortando así los síntomas depresivos en cuestión de horas.

Este mecanismo es el que ha llevado a algunos científicos a llamar a la ketamina "el descubrimiento más importante en medio siglo" en 2012.

El nuevo estudio sugiere que además de afectar el sistema glutamatérgico, la ketamina también afecta a los mismos "interruptores" a los que se dirigen los analgésicos opiáceos. Para su estudio, los investigadores de Stanford dieron dos infusiones de ketamina a 12 adultos cuya depresión no había respondido a varios tratamientos.

Antes de la primera infusión, los participantes tomaron un medicamento que bloquea los receptores opiáceos del cerebro. Antes de la segunda infusión, los participantes recibieron un placebo. 

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A los participantes e investigadores nunca se les dijo si estaban recibiendo el medicamento o el placebo, ya que así se reduce la posibilidad de que los resultados sean psicológicos.

En más de la mitad de los casos en los que los participantes recibieron el placebo, la ketamina pareció reducir los síntomas depresivos en aproximadamente 90% y los efectos duraron aproximadamente tres días. Por el contrario, cuando los pacientes recibieron el medicamento que bloqueaba los opiáceos antes de la ketamina, la ketamina prácticamente no tuvo efectos antidepresivos.

Este hallazgo llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que la actividad de la ketamina tiene lugar en diferentes fases. En la primera, el fármaco activa los receptores opiáceos del cerebro, sofocando rápidamente los síntomas depresivos, según lo sugiere uno de los investigadores en el artículo.

En la segunda fase ─la que se considera clave para las cualidades duraderas y antidepresivas de la ketamina─ el fármaco parece tener efecto en el sistema glutamatérgico del cerebro.

Lo que necesita el medicamento para popularizarse

Varias compañías farmacéuticas han intentado y fracasado a la hora de crear un nuevo medicamento para la depresión que se dirige a los receptores NMDA en el sistema glutamatérgico.

El gigante farmacéutico Roche se deshizo de un fármaco llamado Basimglurant en 2016 después de no mostrase resultados en un estudio en fase II; AstraZeneca suspendió su trabajo sobre un fármaco que se promocionó mucho, llamado Lanicemine, en 2013.

Sin embargo, la capacidad de la ketamina para bloquear los síntomas depresivos ha seguido desconcertando e inspirando a investigadores.

Allergan, Johnson & Johnson y VistaGen están trabajando para desarrollar nuevos medicamentos inspirados en la ketamina. De hecho, dos de los autores de la citada investigación asesoraron a estas empresas: Schatzberg recibió una subvención de Janssen, socio de neurociencia de Johnson & Johnson, y la autora del estudio Carolyn Rodriguez ha sido consultora de Allergan.

Sin embargo, ninguno de los tres fármacos candidatos apunta al sistema opiáceo del cerebro.

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Mark Smith, director médico de VistaGen, ha señalado que aunque los resultados del estudio son "fascinantes" no afectarán directamente al trabajo de la compañía en su nuevo medicamento.

De manera similar, un representante de Janssen, cuyo trabajo con Johnson & Johnson se ha enfocado en una versión de aerosol nasal de esketamina (la imagen química espejo de la ketamina), ha comentado a Business Insider EE.UU. que el estudio de Stanford tampoco afectará a su trabajo, añadiendo que había varios problemas con el estudio, como que era reducido y no incluía "condiciones de control relevantes".

Pero en general, el nuevo estudio sí da respuesta a preguntas importantes sobre por qué y cómo funciona la ketamina para combatir la depresión en el cerebro.

"Creo que este artículo nos indica que el [sistema de opiáceos] es un área de interés", ha indicado Schatzberg. "La pregunta es, ¿podemos tener un debate racional sobre esto en la era de la crisis de los opiáceos?", reflexiona. 

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