Logran deshabilitar un gen involucrado en la metástasis de algunos de los cánceres más comunes

Aún quedan mucho por saber sobre el cáncer, la segunda causa de muerte más común a nivel mundial. 

Alguna de estas incógnitas versan sobre las misteriosas formas en que el cáncer se propaga por el cuerpo hasta un órgano distinto del que se inició. Un proceso conocido como metástasis responsable de alrededor del 90% de todos los fallecimientos por esta enfermedad.

“El cáncer de mama metastásico causa más de 40.000 muertes cada año en los EEUU y  las pacientes no responden bien a los tratamientos estándar, como quimioterapias, terapias dirigidas e inmunoterapias”, explica en nota de prensa Minhong Shen, miembro del equipo de la universidad de Princeton (EEUU) responsable de un relevante descubrimiento publicado recientemente enNature.

“Nuestro trabajo identificó una serie de compuestos químicos que podrían mejorar significativamente las tasas de respuesta a la quimioterapia e inmunoterapia en modelos de ratón con cáncer de mama metastásico. Estos compuestos tienen un gran potencial terapéutico ", afirma.

Tras 15 años de investigación centrada en un gen fundamental en la capacidad metastásica de un tumor, el equipo de investigadores, liderado por el científico Yibin Kang, especialista en biología del cáncer de dicha universidad, ha logrado inhabilitarlo en ratones y tejido humano. En unos años se espera que comiencen los ensayos en humanos.

Todo comenzó con el descubrimiento de un gen capaz de hacer que un cáncer prospere y se vuelva resistente a los tratamientos

Este descubrimiento tiene sus raíces en una investigación de 2004 en la que los científicos de Princeton identificaron por primera vez un gen involucrado en los tumores de mama metastásicos de ratón. 

Llamado MTDH o metadherina resulta clave para el proceso de metástasis, y para la resistencia de esos tumores a quimioterapia. Lo cual logra de 2 formas. Ayuda a los tumores a soportar el estrés del tratamiento mientras que silencia la señal de alarma que los órganos "emiten" cuando un tumor los invade. Con ello evita que el sistema inmunológico lo reconozca y ataque.

“Encontramos un gen de metástasis relacionado con malos resultados en los pacientes! ¿Qué sigue? ¿Podemos apuntarlo? Esa era la gran pregunta, porque en ese momento, nadie sabía cómo funcionaba este gen oscuro y poco conocido. No tenía similitud con ninguna otra proteína humana conocida. No sabíamos si era importante para la fisiología normal", enfatiza Kang en relación a aquel primer hallazgo.

La investigación posterior arrojó resultados igualmente positivos. 

Los ratones diseñados para nacer sin ese gen crecieron normalmente, y los que contrajeron cáncer de mama presentaron muchos menos tumores y los que se formaron no hicieron metástasis. 

Mejor aún, estudios posteriores mostraron que esto mismo sucedía en otros tipos de cáncer: como el de próstata,  de pulmón, el colorrectal o el cáncer de hígado entre muchos otros.

"Básicamente, en la mayoría de los cánceres humanos importantes, este gen es esencial para la progresión de la enfermedad y todas las cosas terribles asociadas a ella, y sin embargo, no parece ser importante para el desarrollo normal", subraya Kang. "Los ratones pueden crecer, reproducirse y vivir normalmente sin este gen, por lo que sabíamos que sería un gran objetivo farmacológico".

Un tratamiento capaz de inhabilitar el gen y sin efectos secundarios

Con este objetivo en mente, detectaron que la estructura cristalina del MTDH muestra que la proteína tiene un par de protuberancias similares a dedos, que se entrelazan con 2 orificios en la superficie de otra proteína llamada SND1. Esto es "como dos dedos metiéndose en los agujeros de una bola de bolos", simplifica el científico. 

Los científicos sospecharon que si esta conexión se rompía se podría contribuir en gran medida a atenuar los efectos dañinos generados por el gen.

Tras 2 años de investigación el equipo de Princeton ha dado con el compuesto capaz de tapar estos agujeros evitando la unión de ambas proteínas. El resultado de esto ofrece efectos anticancerígenos similares a los observados en los ratones carentes de MTDH.

"En 2014, mostramos lo que sucede si se elimina un gen al nacer", afirma Kang. “Esta vez, mostramos que después de que el tumor ya se haya desarrollado completamente y se convierta en un cáncer potencialmente mortal, podemos eliminar la función de este gen. Descubrimos que ya sea que lo haga genéticamente o farmacológicamente con nuestro compuesto, se obtendrá el mismo resultado".

La terapia desarrollada logra hace que los tumores sean mucho más susceptibles tanto a la quimioterapia como a las inmunoterapias.  Asimismo el medicamento parece no generar importantes efectos secundarios.

"Ese es el mejor de todos los mundos: 2 mecanismos que atacan un tumor, muy pocos efectos secundarios en los tejidos normales y, lo mejor de todo, esto no es para un tipo específico de cáncer, sino para todos los tipos principales de cáncer", considera Shen.

El equipo ahora está trabajando para pulir el compuesto, con la esperanza de mejorar su efectividad para interrumpir la conexión entre MTDH y SND1 y reducir la dosis requerida. Esperan que los ensayos clínicos en pacientes humanos puedan estar listos en 2 o 3 años.