Dos pequeñas biotecnológicas creen que el futuro del tratamiento del alzhéimer pasa por la terapia génica: todo lo que debes saber

El primer tratamiento novedoso en décadas para la enfermedad del alzhéimer salió al mercado el año pasado, pero acabó siendo uno de los peores lanzamientos de medicamentos de la historia.

Aduhelm, fabricado por Biogen, es el primero de una nueva clase de fármacos cuyo objetivo es limpiar del cerebro los cúmulos de una proteína llamada beta amiloide. Los gigantes farmacéuticos Eli Lilly y Roche también están fabricando sus propios fármacos dirigidos al amiloide, aunque los expertos se muestran escépticos de que este enfoque pueda ayudar realmente a los pacientes.

"Mi mayor temor cuando se aprobó Aduhelm era que se desarrollaran muchos más productos contra el amiloide beta, que claramente no necesitamos", afirma Danielle Brill, analista de Raymond James.

Parece que las preocupaciones de Brill están siendo atendidas. En la conferencia sobre salud de JPMorgan de 2022, varias startups presentaron nuevas estrategias para tratar el alzhéimer centradas en otras características de la enfermedad.

Dos jóvenes startups -Lexeo Therapeutics y Shape Therapeutics- expusieron públicamente por primera vez cómo planean crear terapias génicas de un solo uso, una de las cuales se está probando en humanos en estos momentos. El funcionamiento de este fármaco en las primeras pruebas, y su capacidad para superar un importante obstáculo, ayudarán a trazar el camino para el futuro de la lucha contra los trastornos cerebrales mediante la medicina genética. 

Lexeo se centra en un gen que protege a las personas del alzhéimer

Nadie sabe exactamente qué causa la enfermedad de Alzheimer. Pero hay algunas pistas genéticas: un gen, el APOE4, aumenta enormemente el riesgo de que una persona desarrolle alzhéimer. Las personas con dos copias de APOE4 tienen entre 8 y 12 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad, según la Clínica Mayo.  

Las investigaciones han demostrado que las personas con otro gen llamado APOE2 tienen entre un 66% y un 99,6% menos de probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. 

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Ahora que la comunidad científica conoce algunos de los factores genéticos en juego, los investigadores e inversores están interesados en modificarlos. Algunos intentan insertar genes protectores en la cadena de ADN, mientras que otros utilizan herramientas de edición de genes, como la edición de bases, para reescribir el código genético y convertir un gen APOE4 en un APOE2.

La empresa neoyorquina Lexeo surgió el año pasado del laboratorio del experto en terapia génica Ron Crystal, de Weill Cornell Medicine, y rápidamente consiguió185 millones de dólares (unos 160 millones de euros) de inversores como Eventide Asset Management, Invus Capital y Omega Funds. 

La empresa biotecnológica tiene un planteamiento en tres fases que aborda tanto la APOE2 como la APOE4. El primer paso es un tratamiento que inserta APOE2 en el ADN de los pacientes con el gen APOE4. Actualmente se está probando en un ensayo clínico en fase inicial con 15 personas. Lexeo tiene previsto publicar el primer conjunto de datos de esas pruebas a mediados de año. 

Lexeo también está desarrollando segundas y terceras generaciones de este tratamiento, haciendo aún más ajustes genéticos que esperan que eviten el alzhéimer, como la incorporación de una versión protectora adicional del gen APOE3 afín, denominada mutación Christchurch. 

Lexeo aún está calculando el porcentaje de genes APOE4 que debe cambiar por genes APOE2 para proteger a las personas contra el alzhéimer: algunos expertos dicen que es del 50%, pero otros afirman que la cifra podría ser inferior, explica Townsend, CEO de Lexeo Therapeutics, a Business Insider. La compañía está recopilando datos sobre el índice de respuesta del tratamiento, el impacto en la cognición y otras pruebas en el ensayo que está llevando a cabo en estos momentos. 

"La comunidad inversora aprenderá mucho de este conjunto de datos", subraya Townsend. 

En la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) se está llevando a cabo una investigación similar, ya que el pasado mes de marzo se inició un ensayo clínico para comprobar si se podía insertar un gen diferente que protegiera las células nerviosas.

El laboratorio del pionero de la edición genética David Liu, del Instituto Broad del MIT y Harvard, también está investigando cómo convertir un gen APOE4 en un gen APOE2 para potencialmente detener el alzhéimer. Este trabajo aún se encuentra en fase preclínica. 

Shape Therapeutics tiene un plan para superar los mecanismos de defensa del cerebro 

Uno de los principales obstáculos en el desarrollo de nuevos fármacos neurológicos es conseguir que superen una capa protectora especial que se encuentra en el cráneo: la barrera hematoencefálica. Esta capa de células está diseñada para proteger al cerebro de virus, bacterias y toxinas, pero eso también significa que impide que muchos medicamentos lleguen a él. 

El tratamiento de Lexeo, LX-1001, se ha diseñado para que sea relativamente fácil de administrar a los pacientes. Nolan Townsend, el CEO, describe un procedimiento extrahospitalario de 40 minutos, en el que un médico inyecta el fármaco en el líquido cefalorraquídeo, pudiendo llegar a un tipo de célula que protege las neuronas del cerebro.

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Pero otros desarrolladores de fármacos que han probado este modo de administración en el pasado han tenido problemas para hacer llegar una cantidad suficiente de medicamento a las células adecuadas.  

Shape Therapeutics, cuya sede central se encuentra en Seattle, pretende crear formas de administración de terapias génicas dirigidas específicamente al sistema nervioso central, utilizando tecnología de aprendizaje automático para elegir vehículos de administración especiales, llamados vectores virales, para cada uno de sus fármacos.

A diferencia de Lexeo, Shape quiere alterar el ARN, la herramienta que da instrucciones a las células para fabricar proteínas. François Vigneault, CEO de Shape, afirmó durante la conferencia de JPMorgan que, en las pruebas preclínicas, la empresa ha sido capaz de alcanzar y editar el ARN en aproximadamente el 70% de las células del sistema nervioso.

El plan atrajo al gigante farmacéutico Roche, que firmó un acuerdo de colaboración de 3.000 millones de dólares (más de 2.600 millones de euros) con Shape en agosto para desarrollar terapias génicas dirigidas al alzhéimer, la enfermedad de Parkinson y diversas enfermedades raras. 

Shape no ha querido desvelar cuándo tiene previsto iniciar las pruebas en humanos.