Una variante genética podría reducir un 70% las probabilidades de desarrollar alzhéimer

Más allá de la edad o el estilo de vida, la genética puede marcar una gran diferencia a la hora de desarrollar una demencia como el alzhéimer.

Se sabe que una serie de mutaciones genéticas puede hacer a una persona más proclive. Investigadores de Columbia han descubierto que otras podrían hacer todo lo contrario. Según sus recientes hallazgos, la presencia de cierto gen reduce hasta un 70% las probabilidades de desarrollar alzhéimer.

"La enfermedad de Alzheimer puede iniciarse con depósitos de amiloide en el cerebro, pero las manifestaciones de la enfermedad son el resultado de cambios que ocurren después de que aparezcan los depósitos", apunta el doctor Caghan Kizil, codirector del estudio que identificó la variante, en comunicado de prensa.

"Nuestros hallazgos sugieren que algunos de estos cambios se producen en la vasculatura del cerebro y que quizá podamos desarrollar nuevos tipos de terapias que imiten el efecto protector del gen para prevenir o tratar la enfermedad", señala el profesor asociado de ciencias neurológicas en el Colegio Vagelos de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia.

Hasta un 3% de la población estadounidense podría portar el gen protector

Un total de 75 genes se vinculan con un mayor riesgo de la enfermedad. Así, las personas con 2 copias de gen APOEe4 tienen entre 8 y 12 veces más probabilidades de desarrollar este tipo de demencia, según la Clínica Mayo.

Pero también existen personas de edad avanzada cognitivamente sanas con APOE4. La hipótesis del equipo de investigadores fue que los portadores de APOEe4 sin demencia podrían portar variaciones genéticas capaces de protegerlos del desarrollo de deterioro cognitivo.

Para probar esto, los científicos secuenciaron los genomas de varios centenares de portadores de APOEe4 mayores de 70 años de diversos orígenes étnicos, incluidos aquellos con y sin enfermedad de Alzheimer. Usaron  datos de secuenciación del genoma completo (WGS)  de pacientes inscritos en el Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project, un estudio en curso que lleva más de 30 años realizando el Departamento de Neurología de la Universidad de Columbia.

La variante protectora identificada se produce en un gen que fabrica fibronectina, un componente de la barrera hematoencefálica, un revestimiento que rodea los vasos sanguíneos cerebrales y controla el movimiento de sustancias dentro y fuera del cerebro.

Tras identificarla el equipo de Columbia publicó sus resultados en un preprint para que otros investigadores pudieran consultarlos. Otro grupo de las universidades de Stanford y Washington replicó el estudio en una cohorte independiente de portadores de APOEe4, en su mayoría de origen europeo.

"Encontraron la misma variante de fibronectina, lo que confirmó nuestro hallazgo y nos dio aún más confianza en nuestro resultado", afirma el codirector del estudio, el doctor Badri N. Vardarajan.

Los investigadores estiman que entre el 1% y el 3% de los portadores de APOEe4 en Estados Unidos —aproximadamente entre 200.000 y 620.000 personas— pueden ser asimismo portadores de la mutación protectora.

¿Un nuevo enfoque en el tratamiento?

Como explica la nota de prensa, la fibronectina suele estar presente en cantidades muy pequeñas, pero aumenta considerablemente en aquellos con alzhéimer. La variante identificada en el gen de la fibronectina parece proteger contra la enfermedad al impedir la acumulación de un exceso de fibronectina en la barrera hematoencefálica.

"Nos hizo pensar que el exceso de fibronectina podría estar impidiendo la eliminación de los depósitos amiloides del cerebro", afirma Kizil. 

Los investigadores confirmaron esa hipótesis en un modelo de pez cebra de la enfermedad y tienen en marcha estudios adicionales en ratones. Por el momento descubrieron que reducir la fibronectina en los animales aumentaba la eliminación de amiloide y mejoraba otros daños causados por esta demencia.

Los tratamientos más recientes de la enfermedad de Alzheimer se dirigen directamente a los depósitos de amiloide y son muy eficaces a la hora de eliminarlos a través del sistema inmunitario. Sin embargo, la simple eliminación de los depósitos de esta forma no mejora los síntomas ni repara otros daños.

"Quizá tengamos que empezar a eliminar el amiloide mucho antes y creemos que puede hacerse a través del torrente sanguíneo", añade el doctor Richard Mayeux, catedrático de Neurología."Por eso nos entusiasma el descubrimiento de esta variante de la fibronectina, que puede ser una buena diana para el desarrollo de fármacos".